维生素B5、B7和硫辛酸是人体细胞维持正常代谢所必需的小分子营养素，人源SMVT蛋白负责将这些水溶性维生素从细胞外转运至胞内，该蛋白功能受损会导致神经系统发育异常、代谢性酸中毒以及免疫功能缺陷等一系列疾病。2026年6月27日，北京大学药学院张哲研究员团队在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Structural basis for multivitamin recognition and transport by human SMVT”的研究论文，该团队利用冷冻电镜技术解析了SMVT在三种不同功能状态下的高分辨率三维结构。

研究团队在SMVT的胞外环区引入了一个小型ALFA标签，借助特异性纳米抗体作为分子标记来增加蛋白的颗粒质量。他们制备了SMVT与生物素、D-泛酸以及氧化型硫辛酸分别结合的蛋白复合物样品，并最终获得了分辨率在3.4埃到4.1埃之间的高清晰度三维重构。这些结构显示三种维生素结合在同一个位置上，该结合口袋位于TM1和TM6两段跨膜螺旋的拐折区域附近，并且被周围的TM2、TM3、TM7、TM10和TM12所环绕。生物素分子另一端的杂环和D-泛酸的侧链被Met266、Met267、Leu270、Leu424和Ala427等疏水残基紧密包裹，两者的极性基团则与Gln80、Tyr99、Tyr106和Gln301构成了氢键网络，氧化型硫辛酸的二硫戊环比较小巧，主要靠范德华力与口袋内的疏水残基发生接触。

研究团队还通过在HEK293T细胞中进行放射性同位素摄取实验验证了上述结构模型的可靠性。他们将参与底物结合的关键残基逐一突变为丙氨酸后检测转运活性，发现F79A、Y156A、M267A和I428A这几个突变体的活性下降最为猛烈，几乎丧失殆尽，而M266A、L270A、Q301A和L424A等突变也同样造成了严重的功能损害。

研究团队在氯化钠缓冲液中制备了不含任何外加维生素的SMVT样品，虽然整体分辨率只达到了4.3埃，但在结合口袋位置并未观察到对应于底物的明确密度。这个样品的三维重构还暴露出TM10螺旋的胞外段存在明显的柔性，三维变异性分析显示该区域能够在闭合和向外打开两种构象之间来回摆动。研究团队认为钠离子结合可能已经足以让SMVT在这两种构象间维持平衡，而一旦底物进入结合口袋，TM10的胞外段就被稳定在闭合位置，整个分子随即转入等待下一步构象变化的预备状态。

在氯化钾缓冲液中，研究团队捕获到了SMVT朝向胞内开放的构象。与闭合态结构相比，这个构象下的胞内区域发生了引人瞩目的重组：TM1a和TM8两段螺旋各自向外移动了5到7埃，在它们之间腾出了一条足以让底物分子从结合位点逃逸至胞质的通道，原本作为胞内塞子堵住该通道的IL1H螺旋环区则完全失去了有序结构。两个钠离子结合位点的配位残基在该构象中也发生了明显的位置偏移，尤其是Asp203和Ser365的侧链方向改变较大，这很可能导致了钠离子亲和力的下降并促进了离子的解离。

研究团队最后对已报道的SMVT疾病相关错义突变进行了功能评估。在这些突变中，S74F突变体完全无法在细胞膜上检测到表达，而C443Y和Q214H两个突变体虽然能够到达细胞膜，但它们的转运活性受到了极为严重的削弱。从三维结构上看，这些致病突变分布在远离底物结合口袋和构象变化区域的位置，因此它们很可能不是直接干扰了底物识别或构象转变过程，而是通过影响蛋白分子局部的折叠稳定性来间接损害了SMVT的总体功能。