由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(2021年5月18日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿6404万例,死亡人数达340万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。SARS-CoV-2变体可以通过受体结合结构域(RBD)和N末端结构域(NTD)上的突变诱导免疫逃逸。然而,这些突变如何影响疫苗目前尚不清楚。
2021年5月21日,北京大学,首都医科大学及中国食品药品监督管理局等多单位合作,谢晓亮,曹云龙,秦成峰,王佑春,冯英梅及肖俊宇共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Humoral immune response to circulating SARS-CoV-2 variants elicited by inactivated and RBD-subunit vaccines”的研究论文,该研究报告了对循环SARS-CoV-2变体(例如501Y.V2(B.1.351))的血浆和由CoronaVac(灭活疫苗),ZF2001(RBD亚单位疫苗)和自然感染引起的中和抗体(NAb)的体液免疫反应。
该研究通过高通量单细胞VDJ测序确定了来自疫苗接种者和康复者的外周血单核细胞的86种有效NAb中,发现近一半的抗RBD NAb对K417N / E484K / N501Y突变组合显示出中和性降低,其中E484K是主要原因。 VH3-53 / VH3-66复发抗体对RBD变体的反应不同,而K417N通过与互补决定区的极性降低接触而损害了大多数中和活性。相比之下,242-244缺失(242-244Δ)将通过中断NTD抗原超级位点的构象而消除抗NTD NAb的大部分中和活性,这表明抗NTD NAb的多样性要比抗RBD NAb少得多。恢复期血浆和CoronaVac疫苗的血浆对501Y.V2变体的中和减少程度相当,主要由E484K / N501Y和242-244Δ引起,其作用是累加的。
重要的是,RBD亚单位疫苗对501Y.V2的耐受性明显优于恢复期的疫苗,因为引发的抗RBD NAbs具有很高的多样性并且不受NTD突变的影响。而且,与标准的三剂给药相比,第三剂和第二剂ZF2001之间的间隙延长导致更好的中和活性和对501Y.V2的耐受性。总之,这些结果表明,通过第三次剂量加强接种RBD疫苗对于在必要时对抗SARS-CoV-2变体可能是理想的选择,尤其是对于那些携带突变破坏NTD超级位点的突变者。
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由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行被认为是自第二次世界大战以来我们面临的最大挑战,并已蔓延到世界每个大洲。SARS- CoV-2导致急性病毒渗出性肺炎,表现为双侧弥漫性肺泡损伤,伴有细胞纤维粘液样渗出液。约20%的患者发展为严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征,导致死亡。截至目前(2021年5月18日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿6404万例,死亡人数达340万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。
最近,全世界出现了几种新的SARS-CoV-2变体,引起人们对它们被人体免疫系统识别的影响。 B.1.1.7,也称为501Y.V1,于2020年9月在英国被发现,其流行率随后增加并传播到其他国家和大洲。 501Y.V1与其刺突(S)蛋白中的一组突变相关,包括N末端域(NTD)中的ΔH69/ V70和ΔY144,受体结合域(RBD)中的N501Y和弗林蛋白酶切割位点附近的P681H 。
B.1.351,也称为501Y.V2,最初于2020年底在南非出现,并迅速成为东开普省的主要毒种。 2501Y.V2与多个S突变相关,可以分为两个主要子集,一个聚集在NTD中(L18F,D80A,D215G,242–244Δ和R246I),另一个聚集在RBD中(K417N,E484K和N501Y)。
P.1,也称为501Y.V3,于2021年1月在巴西被发现。 501Y.V3在RBD区域与501Y.V2共享多个常见突变,包括N501Y,E484K和K417N,但缺乏242– NTD中的244Δ和R246I。已经发布了许多报告,声称这些变体,特别是501Y.V2,可能会降低恢复期血浆和治疗性NAbs的中和能力。重要的是,牛津阿斯利康和Novavax疫苗在南非进行的临床试验中显示出降低的功效。的确,使用全长S作为抗原的疫苗,包括刺突蛋白mRNA和刺突蛋白亚基疫苗,也显示出对501Y.V2的中和活性下降。 然而,这些突变如何影响疫苗目前尚不清楚。
因此,该研究招募了30名接受CoronaVac或ZF2001的志愿者,以研究2周后对501Y.V2突变体的抗药性。CoronaVac是一种SARS-CoV-2灭活疫苗,已经在中国,巴西和其他多个国家/地区获得了紧急使用的授权;ZF2001是一种RBD-二聚体亚基疫苗,已获准在中国和乌兹别克斯坦部署。在0/30/60三剂疫苗接种后,还招募了20名ZF2001疫苗志愿者(称为R1-R20)(n = 10)或0/30/140扩展的第三次剂量疫苗接种(n = 10)。没有一名志愿者事先感染过SARS-CoV-2。此外,研究还包括在感染后1.3个月收集的10个恢复期的样本(称为CE1-CE10),以比较疫苗的501Y.V2耐受性差异。
该研究通过高通量单细胞VDJ测序确定了来自疫苗接种者和康复者的外周血单核细胞的86种有效NAb中, 发现近一半的抗RBD NAb对K417N / E484K / N501Y突变组合显示出中和性降低,其中E484K是主要原因。 VH3-53 / VH3-66复发抗体对RBD变体的反应不同,而K417N通过与互补决定区的极性降低接触而损害了大多数中和活性。相比之下,242-244缺失(242-244Δ)将通过中断NTD抗原超级位点的构象而消除抗NTD NAb的大部分中和活性,这表明抗NTD NAb的多样性要比抗RBD NAb少得多。恢复期血浆和CoronaVac疫苗的血浆对501Y.V2变体的中和减少程度相当,主要由E484K / N501Y和242-244Δ引起,其作用是累加的。
重要的是,RBD亚单位疫苗对501Y.V2的耐受性明显优于恢复期的疫苗,因为引发的抗RBD NAbs具有很高的多样性并且不受NTD突变的影响。 而且,与标准的三剂给药相比,第三剂和第二剂ZF2001之间的间隙延长导致更好的中和活性和对501Y.V2的耐受性。 总之,这些结果表明,通过第三次剂量加强接种RBD疫苗对于在必要时对抗SARS-CoV-2变体可能是理想的选择,尤其是对于那些携带突变破坏NTD超级位点的突变者。
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00514-9