胰岛ATP敏感性钾通道（KATP通道）是人体内一个关键的“代谢传感器”。当血糖升高时，胰岛β细胞内的ATP浓度增加，抑制KATP通道的活性，进而促进胰岛素分泌，帮助维持血糖稳态。因此，KATP通道的抑制剂（如磺脲类药物）被广泛应用于2型糖尿病的治疗。然而，对于新生儿糖尿病这一罕见遗传病，情况则复杂得多。这类疾病通常由KATP通道的“功能获得性突变”引起：突变使得通道对ATP的敏感性降低，即使血糖升高，通道也无法被有效关闭，导致胰岛素分泌不足。更棘手的是，在约80种已知的Kir6.2突变中，部分突变（如L164P、C166Y等）对传统磺脲类药物具有抗性，使得这些患者面临治疗困境。此前的研究发现，一种来自蜈蚣的毒素——SpTx1，能够高效且特异性地抑制人源Kir6.2通道，并且对磺脲类药物耐受的突变体同样有效。动物实验表明，SpTx1能显著降低糖尿病小鼠的血糖水平，而对正常小鼠无影响，显示出良好的临床应用前景。但SpTx1如何与KATP通道结合并发挥抑制作用，其分子细节一直是个未解之谜。

北京大学未来技术学院分子医学研究所陈雷课题组在《Research》杂志发表的研究中原文链接：（https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1401），通过X射线晶体学和冷冻电镜技术，首次解析了SpTx1毒素及其与胰岛KATP通道复合物的高分辨率三维结构，从分子层面阐明了其抑制机制。

研究团队首先解析了SpTx1的晶体结构（分辨率1.9 Å），发现它采用典型的“α/β防御素折叠”——一个紧凑的矛头状结构，其尖端带有一个关键的带正电荷残基赖氨酸（K15）。接着，他们利用冷冻电镜技术解析了SpTx1与KATP通道的复合物结构（整体分辨率2.74 Å），清晰地展示了毒素与通道的结合方式。复合物结构显示，一个SpTx1分子结合在Kir6.2四聚体胞外侧的中央孔道入口处。毒素尖端带正电荷的K15像一把钥匙，精确地插入通道选择性滤器的入口，其氨基与四个亚基中苯丙氨酸（F133）的主链羰基形成相互作用，将离子通道的“大门”从物理上堵塞。除了这个“中心插销”外，SpTx1的多个精氨酸残基（R11、R13、R18）还与通道胞外环区的谷氨酸等残基形成氢键网络，进一步稳固了二者的结合。突变实验证实，这些关键残基的突变会显著削弱毒素的抑制效果。值得注意的是，人源Kir6.2在E108位置具有独特的谷氨酸残基，这解释了SpTx1为何能特异性地识别Kir6.2而非其他钾通道。

图 1 | a，SpTx1 与 KATP 通道复合物的冷冻电镜密度图（侧视剖面）。Kir6.2、SUR1 和 SpTx1 亚基分别以绿色、蓝色和粉色标示。b，SpTx1 的 K15 残基侧链从胞外侧插入 Kir6.2 选择性滤器中心。c，SpTx1 抑制磺脲类药物（SU）不敏感型 KATP 通道突变体的模式图。

该研究的意义在于：SpTx1的结合位点位于Kir6.2的胞外侧，与已知的新生儿糖尿病相关突变位点（主要位于胞内或跨膜区）在空间上相距甚远。这解释了为何SpTx1能够有效抑制那些对ATP和磺脲类药物均不敏感的突变通道——其作用机制独立于ATP调控通路和药物结合位点。基于结构信息，研究团队还通过序列同源性搜索，发现了另一个来自蜈蚣的毒素Sm3a同样能有效抑制KATP通道，展示了结构指导药物发现策略的有效性。此外，由于SpTx1的N端和C端均不直接参与Kir6.2的结合，这为毒素的“功能化改造”提供了便利——研究者可以在其末端融合靶向内吞受体的蛋白，引导致病突变通道进入溶酶体降解途径，这可能为新生儿糖尿病的治疗开辟全新策略。 这项研究从原子水平阐明了蜈蚣毒素SpTx1抑制胰岛KATP通道的分子机制——即通过物理性堵塞离子渗透通路发挥作用。这一发现不仅加深了我们对天然毒素作用机制的理解，更为开发针对磺脲类药物耐受性新生儿糖尿病的新型疗法奠定了坚实基础，展现了从动物毒素中挖掘药物先导化合物的巨大潜力。

北京大学前沿交叉学院、北大-清华生命科学联合中心博士研究生侯天一和王萌萌为本项工作的共同第一作者；北京大学前沿交叉学院生医中心博士生谭咏梅完成了Sm3a的鉴定工作；武汉大学基础医学院范成鹏教授在SpTx1晶体结构解析方面提供了重要帮助。本项目的晶体结构数据在上海光源BL17U线站收集。该研究的冷冻电镜样品制备、筛选和采集在北京大学冷冻电镜平台和北京大学电镜室完成，得到了李雪梅、郭振玺、秦昌东和王国鹏等人的帮助，数据处理获得了北京大学CLS计算平台及未名超算平台的硬件和技术支持。该课题得到了国家自然科学基金委员会、生命科学联合中心和膜生物学国家重点实验室的经费支持。