牛磺酸是一种含硫的非蛋白质氨基酸，在多种兴奋性和氧化性组织中浓度较高，尤其富集于大脑、心脏、骨骼肌及视网膜中。对大多数生物而言，牛磺酸主要在肝脏合成，且其合成能力随年龄增长而下降。因此，细胞需要依靠牛磺酸转运蛋白TauT从外界摄取牛磺酸，以维持细胞内的高浓度【1, 2】。TauT基因的功能缺失性突变会引发扩张型心肌病和视网膜变性【3-5】。另一方面，TauT在胃癌、结直肠癌等多种癌症中出现过度表达，并且其表达水平与预后相关，表明了TauT作为抗癌治疗新靶点的潜力【6, 7】。近日，北京大学深圳医院、北京大学医学部基础医学院尹玉新课题组在CellReports发表了题为Structural determination of the human taurine transporter TauT reveals the mechanism of substrate and inhibitor recognition的研究论文。研究工作利用冷冻电镜技术，成功解析TauT与底物牛磺酸及抑制剂（β-丙氨酸，γ-氨基丁酸和胍基乙磺酸）的高分辨率结构，揭示了TauT转运机制及药物抑制机制。

该研究解析了TauT在五种不同状态下的高分辨率结构：包括未结合配体的apo状态、与底物牛磺酸结合的状态，以及与三种底物类似物结合的状态。hTauT底物复合体结构显示，TM3和TM6中不直接与底物相互作用的远端残基可能参与塑造中央空腔结构并协调水分子行为。随着远端B亚位点残基侧链长度的缩短（L306I > L306V > L134A），其转运活性呈渐进式下降。空腔内的水分子可能通过形成氢键，促进质子化碱性尾端的结合，并介导底物与Y138、F300之间形成阳离子-π相互作用，从而协助GABA等底物类似物的稳定结合。Na⁺和牛磺酸的存在可将hTauT稳定在封闭状态，而将NaCl替换为KCl则会导致hTauT–GES复合体构象转变为向内开放状态。TM1b、TM6a与TM10之间的相互作用阻止了TauT向“外向打开”构象转变；而TM1、TM2、TM6和TM7之间的相互作用则抑制了“内向打开”构象的形成。

图1：人源牛磺酸转运蛋白TauT的冷冻电镜结构综上所述，该研究结果为理解TauT的功能及其抑制机制提供了详细的结构基础。高效抑制剂GES在向内开放构象中采用的双分子结合模式，为开发更有效的抑制剂提供了结构蓝图，以及作为研究工具用于研究抑制TauT对牛磺酸失衡相关疾病的影响。北京大学深圳医院、北京大学医学部基础医学院尹玉新教授为本文通讯作者。北京大学医学部基础医学院博士后吕祎硕，丁典和北京大学前沿交叉学科研究院CLS项目博士研究生陈竑屹为本论文的共同第一作者。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725013634

1 Baliou, S. et al. Significance of taurine transporter (TauT) in homeostasis and its layers of regulation (Review). Mol Med Rep22, 2163-2173, doi:10.3892/mmr.2020.11321 (2020).

2 Miyamoto, Y., Tiruppathi, C., Ganapathy, V. & Leibach, F. H. Active transport of taurine in rabbit jejunal brush-border membrane vesicles. Am J Physiol257, G65-72, doi:10.1152/ajpgi.1989.257.1.G65 (1989).

3 Ito, T. & Murakami, S. Taurine deficiency associated with dilated cardiomyopathy and aging. J Pharmacol Sci154, 175-181, doi:10.1016/j.jphs.2023.12.006 (2024).

4 Hayes, K. C., Carey, R. E. & Schmidt, S. Y. Retinal degeneration associated with taurine deficiency in the cat. Science188, 949-951, doi:10.1126/science.1138364 (1975).

5 Pion, P. D., Kittleson, M. D., Rogers, Q. R. & Morris, J. G. Myocardial failure in cats associated with low plasma taurine: a reversible cardiomyopathy. Science237, 764-768, doi:10.1126/science.3616607 (1987).

6 Baliou, S., Kyriakopoulos, A. M., Spandidos, D. A. & Zoumpourlis, V. Role of taurine, its haloamines and its lncRNA TUG1 in both inflammation and cancer progression. On the road to therapeutics? (Review). Int J Oncol57, 631-664, doi:10.3892/ijo.2020.5100 (2020).

7 Stary, D. & Bajda, M. Taurine and Creatine Transporters as Potential Drug Targets in Cancer Therapy. Int J Mol Sci24, doi:10.3390/ijms24043788 (2023).