近日，预印本网站bioRxiv刊发了一篇论文，《从SARS康复者中合理识别强效和广泛的沙贝病毒属中和抗体组合》（Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents），研究结果显示，从接种三剂新冠疫苗的SARS康复者体内，发现了两种分别被命名为“SA58（BD55-5840）”和“SA55（BD55-5514）”（下称“SA58”和“SA55”）的中和抗体组合，其能够有效识别中和包括新冠病毒奥密克戎变异株及其亚系在内的各类沙贝病毒，且结合位点皆位于新冠刺突蛋白RBD区域保守位点，与ACE2结合和糖基化两个关键功能高度关联，病毒不易在抗体结合位点发生突变，使得SA58/SA55较难被逃逸，可作为针对新冠病毒的潜在广谱性治疗及预防用药。

　本次研究结果由北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组、北京地坛医院金荣华等共同研究。

该论文研究者根据既往的观察，认为目前RBD中和抗体药物开发策略面对新冠快速突变存在缺陷，主要因为新冠病毒变异具有两项规律：1.康复者和已接种疫苗者获得的体液免疫中有一部分抗体相对比例众多，这部分抗体结合病毒受体结合结构域（RBD）的相对集中的常见表位，因而这些表位易发生免疫压力下的突变，从而产生病毒逃逸；2.病毒不太可能出现破坏影响其功能的保守区域的突变。

基于上述两点，研究者对认为，制备药物的候选中和抗体（NAb）应针对病毒RBD的罕见表位，这样不会像感染或疫苗接种后产生的体液免疫一样被大量激活而具有竞争性；其次是应针对病毒保守表位，减少免疫逃逸的可能。研究者在验证多种抗体后得出结论：靶向沙贝病毒S2蛋白的中和抗体活性较差 ，靶向RBD的中和抗体又可能被逃逸。在这样的情况下，若想寻找新冠抗体药物，必须采取新的策略。

研究者为了寻找能够这类不容易发生免疫逃逸和保持稳定且具有较强中和活性的抗体，制定了新的策略：

　一是选择对于现有突变株有效，且中和活性最高的；二是尽量形成一个中和表位不重叠的抗体鸡尾酒；第三，选择靶向沙贝病毒RBD上的保守位点的中和抗体，并且需要与病毒核心功能区域重叠，如ACE2结合，糖基化等；另外，抗体靶向的RBD表位应当在疫苗接种者，感染者体内较为稀少，这样不容易产生对应的逃逸流行株。

　在寻找抗体的策略定了以后，研究者开始通过高通量测序技术扫描确定“热点”表位。

研究者选择接种过三剂新冠疫苗的SARS康复者作为志愿者，从近13000个记忆B细胞中收集到2838个抗体序列，其中1413种进行了体外表达，最终筛选出286个对沙贝病毒具有中和活性的抗体，并从中筛选出最有效的抗体。

“这种技术是需要每一个抗体进行分析，而以往的传统技术是不具备这么高的通量的。我们在高通量的情况下，对于每一个单抗的表位进行解析，这是我们技术的创新，目前也是国际领先且首次应用于新冠病毒领域。”参与研究人员表示。

研究者在对1413个抗体进行了表位分析后选择了SA55/SA58这对抗体组合。为了探索SA55/SA58组合对新冠病毒的中和能力，研究者采用具有人ACE2的转基因小鼠进行挑战试验。试验组小鼠均会在感染前24小时或感染后2小时以20㎎/㎏肌内注射SA55/SA58组合以评价对预防和治疗的有效性，对照组小鼠注射磷酸盐缓冲液。所有小鼠均在第三天被安乐，安乐后收集肺部和气管组织进行病毒载量分析。

　分析结果显示，与预防组和治疗组的小鼠相比，对照组的小鼠的肺部和气管的病毒RNA拷贝数明显较高，除了预防组的一只小鼠外，其余所有预防组或治疗组的小鼠肺部和气管中均未检测到病毒RNA，SA55/SA58组合在体内显示出强大的病毒清除和阻断功效。

　上述分析研究结果显示，与现有的抗体药物相比，SA55/SA58组合具有更好的中和广度，兼顾优异的中和活性；若对中和抗体进行工程改造后，可将抗体半衰期延长至90天，因此能够成为一种潜在的高效、持久的抗体药物。这种药物不仅可以用于一般新冠患者，对接种疫苗后难以产生有效抗体或不适宜接种疫苗的老年人和免疫力低下人群也具有重要意义。