金属蛋白酶妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）最初作为胎盘滋养层分泌的蛋白质在孕妇循环中发现。虽然妊娠期绝大多数循环PAPP-A由于嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白（proMBP）的共价抑制而蛋白水解无活性，但 PAPP-A 的活性也可以被另一种特征较少的调节剂STC2共价抑制。然而，PAPP-A蛋白水解的结构基础以及这两种调节剂之间的机理差异知之甚少。

2022年12月22日，北京大学杭婧，乔杰及魏瑗共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Structural insights into the covalent regulation of PAPP-A activity by proMBP and STC2”的研究论文，该研究进行了ProMBP和STC2共价调控PAPP-A活性的结构研究。该研究报道了内源性纯化的PAPP-A与proMBP或STC2复合物的两个冷冻电镜结构。这两种调制剂与PAPP-A形成2:2异四聚体，并与催化裂口远端的PAPP-A的多个结构域建立广泛的相互作用。

这种外位结合特性导致空间位阻，从而阻止IGFBPs的结合和裂解，而含有裂解位点的IGFBP连接子区域衍生肽对调制剂处理不再敏感。对proMBP介导的PAPP-A在选择性宫内生长限制(sIUGR)妊娠中的调节功能研究表明，PAPP-A和proMBP协同调节滋养层外侵和随后的胎儿生长。总之，该研究工作揭示了一种新的共价外位竞争抑制机制及其对胎盘功能的调节作用。

胰岛素样生长因子(IFGs)在细胞生长中发挥着多种作用，其生物活性可通过直接与IFG结合蛋白(IFGBPs)结合来调节。妊娠相关血浆蛋白A (PAPP-A)是一种锌金属蛋白酶，可显式切割IGFBPs(主要是IGFBP4以及IGFBP2和IGFBP5)，从而增强IFG的局部生物利用度并促进细胞生长。PAPP-A的蛋白水解活性可被几种调节剂抑制，包括嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(proMBP)4、STC1和STC2。因此，调制器→PAPP-A→IGFBPs→IGFs信号级联构成了一个复杂的促进胚胎发育、成骨和代谢的调节轴，该轴的异常可导致肿瘤转移、神经退行性变和衰老等病理后果。

PAPP-A属于pappalysin家族，其催化结构域与微生物中存在的同源原型仅有25%-30%的序列相同，而pappalysin结构目前仅为古菌ulilysin和细菌mirolysin所知。PAPP-A的中间不育粒区与其他metzincins没有整体序列相似性，其功能仍然是谜。在人类妊娠期，胎盘滋养层产生大量的PAPP-A，然后将其释放到母体和胎儿的循环中。在妊娠过程中，母体血液中PAPP-A的浓度会累积数百倍以上，但在病理性妊娠中，这种升高会急剧降低。因此，孕早期PAPP-A浓度已被广泛用作筛查唐氏综合征和其他妊娠并发症的临床生物标志物。

图1：PAPP-A·proMBP配合物的冷冻电镜结构（图源自Cell Discovery ）    

有趣的是，妊娠期循环的绝大多数PAPP-A是不活跃的，并与proMBP作为~500 kDa二硫连接的2:2异四聚体存在。ProMBP由PRG2编码，其异常表达与不良妊娠结局密切相关。PRG2是胎盘外滋养层细胞(EVTs)中表达最多的基因之一，EVTs是一种分化的胎盘滋养层细胞，可深入蜕膜组织并重塑母体螺旋动脉，确保胎儿的锚定和母胎界面的血液供应。EVT功能障碍会导致妊娠并发症，如选择性宫内生长受限(sIUGR)，即两个单绒毛膜双胞胎中的一个会营养不良。因此，sIUGR一直被广泛用于研究滋养层功能。除proMBP外，STC2是PAPP-A的另一种生理调节剂，与PAPP-A形成共价复合物。STC2作为一种糖基化激素，发挥多种生理病理功能，特别是在肿瘤进展中。

图2：proMBP或STC2调节PAPP-A活性的简化模型（图源自Cell Discovery ）    

然而，关于PAPP-A与proMBP或STC2之间差异相互作用的分子细节尚不清楚。此外，proMBP对PAPP-A的抑制作用对胎盘功能和宫内胎儿生长的影响仍有待阐明。在本研究中，作者利用内源性蛋白纯化技术，报道了PAPP-A·proMBP和PAPP-A·STC2复合物的冷冻电镜结构，并描述了这两种复合物的不同抑制模式。作者还强调了PAPP-A活性对胎盘功能的调节作用。结构和生物学研究表明，通过PAPP-A和proMBP调节IGF系统，可调节EVT侵袭和胎盘功能，导致sIUGR双胎失衡，提示了PAPP-A调节在临床应用中的潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00502-2